美國生技公司 Karuna Therapeutics 近日宣布 KarXT （xanomeline-trospium） 臨床三期試驗成果，顯著改善思覺失調症 （Schizophrenia），達成主要療效指標。
服藥 2 週後可觀察到症狀緩解，預計最快可於明年上市
EMERGENT-3 為隨機分組、雙盲、安慰劑對照組試驗，共有 256 位思覺失調症患者參與，患者每日兩次服藥，第一週由 50 毫克 xanomeline 與 20 毫克 trospium 漸進調高劑量，第 2 至第 5 週增加至 125 毫克 xanomeline 與 30 毫克 trospium， 試驗進行 5 週，主要療效指標以活性與負性症狀量表（Positive and Negative Syn- drome Scale, PANSS） 評分，比較試驗起始基線與終點時患者病情變化。試驗結果顯示， KarXT 組患者服藥 5 週後， PANSS 平均顯著減少 8.4 分 （p<0.0001） ，代表思覺失調症狀改善，此外，與先前試驗結果一致，在早期第 2 週時即可觀察到病情緩解 （p<0.05） ，並可穩定維持到試驗結束。
試驗退出率在 KarXT 組與安慰劑組分別為 37 與 29% ，治療中出現的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）比率在 KarXT 組較高（70 vs. 50%） ，但整體因不良事件退出試驗比例接近一致（6% KarXT vs. 5% 安慰劑） ，此結果也與先前EMERGENT-1/2 試驗相似。最常見的副作用反應 （≥5%） 包括噁心、消化不良、嘔吐、頭痛、高血壓等，症狀多為輕至中度，試驗中曾觀察到與 KarXT 藥物相關的心率增加情況，但直到試驗結束前症狀會大量減少，此觀察也與先前試驗觀察一致。
目前 KarXT 尚有 EMERGENT-4/5 兩個長期安全性試驗在進行中， Karuna 宣布預計在 2023 年送件美國 FDA 新藥申請（New Drug Application, NDA）， 若獲得核准將於 2024 年中上市。
Trospium 輔助下， Xanomeline 成功突破副作用困境
KarXT 治療包含兩種藥物， xanomeline 與 trospium ， xanomeline 是蕈毒鹼受體 （Muscarinic M1 and M4 receptors, M1/4）活化劑， 可高效阻斷多巴胺 D2 受體活化，藉此緩解思覺失調症、阿茲海默症等相關神經疾病。由於週邊自主神經系統神經細胞上亦有 M1/4 分布， xanomeline 會造成許多與膽鹼型神經傳導有關的副作用 （procholinergic AEs） ，例如噁心、嘔吐、高血壓與暈厥等，導致其無法成為正式治療藥物。Trospium 是抗膽鹼製劑，多年來常用於治療膀胱過動症，由於 trospium 不會通過血腦屏障，在不影響 xanomeline 對大腦神經細胞作用下，改善 xanomeline 對週邊神經的影響，輔助減少副作用產生。
參考資料：
1. https://www.businesswire.com/news/home/20230320005250/en/Karuna-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-3-EMERGENT-3-Trial-of-KarXT-in-Schizophrenia
2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04738123
3. https://www.nature.com/articles/s41537-022-00320-1
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9776782/
