三期臨床試驗達標,思覺失調症患藥物 KarXT 有望於明年上市

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美國生技公司 Karuna Therapeutics 近日宣布 KarXT (xanomeline-trospium) 臨床三期試驗成果,顯著改善思覺失調症 (Schizophrenia),達成主要療效指標。

服藥 2 週後可觀察到症狀緩解,預計最快可於明年上市

EMERGENT-3 為隨機分組、雙盲、安慰劑對照組試驗,共有 256 位思覺失調症患者參與,患者每日兩次服藥,第一週由 50 毫克 xanomeline 與 20 毫克 trospium 漸進調高劑量,第 2 至第 5 週增加至 125 毫克 xanomeline 與 30 毫克 trospium, 試驗進行 5 週,主要療效指標以活性與負性症狀量表(Positive and Negative Syn- drome Scale, PANSS) 評分,比較試驗起始基線與終點時患者病情變化。

試驗結果顯示, KarXT 組患者服藥 5 週後, PANSS 平均顯著減少 8.4 分 (p<0.0001) ,代表思覺失調症狀改善,此外,與先前試驗結果一致,在早期第 2 週時即可觀察到病情緩解 (p<0.05) ,並可穩定維持到試驗結束。 

試驗退出率在 KarXT 組與安慰劑組分別為 37 與 29% ,治療中出現的不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)比率在 KarXT 組較高(70 vs. 50%) ,但整體因不良事件退出試驗比例接近一致(6% KarXT vs. 5% 安慰劑) ,此結果也與先前EMERGENT-1/2 試驗相似。

最常見的副作用反應 (≥5%) 包括噁心、消化不良、嘔吐、頭痛、高血壓等,症狀多為輕至中度,試驗中曾觀察到與 KarXT 藥物相關的心率增加情況,但直到試驗結束前症狀會大量減少,此觀察也與先前試驗觀察一致。

目前 KarXT 尚有 EMERGENT-4/5 兩個長期安全性試驗在進行中, Karuna 宣布預計在 2023 年送件美國 FDA 新藥申請(New Drug Application, NDA), 若獲得核准將於 2024 年中上市。

Trospium 輔助下, Xanomeline 成功突破副作用困境

KarXT 治療包含兩種藥物, xanomeline 與 trospium , xanomeline 是蕈毒鹼受體 (Muscarinic M1 and M4 receptors, M1/4)活化劑, 可高效阻斷多巴胺 D2 受體活化,藉此緩解思覺失調症、阿茲罕默氏症等相關神經疾病。

由於週邊自主神經系統神經細胞上亦有 M1/4 分布, xanomeline 會造成許多與膽鹼型神經傳導有關的副作用 (procholinergic AEs) ,例如噁心、嘔吐、高血壓與暈厥等,導致其無法成為正式治療藥物。

Trospium 是抗膽鹼製劑,多年來常用於治療膀胱過動症,由於 trospium 不會通過血腦屏障,在不影響 xanomeline 對大腦神經細胞作用下,改善 xanomeline 對週邊神經的影響,輔助減少副作用產生。

參考資料:
1. https://www.businesswire.com/news/home/20230320005250/en/Karuna-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-3-EMERGENT-3-Trial-of-KarXT-in-Schizophrenia
2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04738123
3. https://www.nature.com/articles/s41537-022-00320-1
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9776782/

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