目前，全世界有超过 5,000 万人患有阿兹海默症，预计到 2050 年数量将达到近 1.52 亿人；且每年新病例近 1,000 万意味着每 3 秒钟就有一例新病例，明显将对社会和家庭增加不少负担。然而，人类对阿兹海默症仍有许多不明之处，但多年研究指出类淀粉胜肽（Amyloid β-peptide, Aβ）沉积是检测早期阿兹海默症的生物标记之一，因此多家药厂皆试图研发标靶类淀粉胜肽的相关药物，提供阿兹海默症患者高品质的治疗方式。
Eli Lilly（Lilly）日前于 2021 年阿兹海默氏症及巴金森氏症国际会议（AD / PD™ 2021）公布阿兹海默症单株抗体 donanemab（LY3002813）的第 2 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ（NCT03367403）结果。
Donanemab 大幅减缓患者认知功能（iADRS 评分）下降
该试验结果指出 2 大重要突破，其一是能大幅减缓阿兹海默症患者日常生活与认知能力评分（Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) 下降（评分越低代表病症越严重），其二是可清除淀粉样蛋白斑（amyloid plaque）、降低 tau 蛋白不正常沉积，且延缓患者认知与生活能力降低。相关数据也刊登于《New England Journal of Medicine》。
用药长达 72 周，观察第 76 周与基准数据比较
TRAILBLAZER-ALZ 招募 272 名有 tau 蛋白与类淀粉蛋白沉积的早期阿兹海默症患者，并每 4 周让试验组使用 donanemab，前 3 次注射 700mg，后续皆注射 1,400 mg 直至第 72 周。
观察第 76 周数据可发现，donanemab 组 iADRS 的下降比例较对照组慢 32%（−6.86 vs. −10.06），且试验组在第 36 周时首次出现明显变化。至于类淀粉蛋白沉积现象，有 40% 试验组在第 6 个月不再出现不正常类淀粉蛋白，第 18 个月时数量达到 68%。
另外，donanemab 在次要试验终点的临床失智评估量表 – 总分（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, CDR-SB）、阿兹海默症认知次要量表（ADAS-Cog 13）、阿兹海默症日常生活活动量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living, ADCS-iADL）、简易心智量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）分析中，也达到 20% 至 40% 的减缓效益，且发现 donanemab 能减缓 tau 蛋白在阿兹海默症患者重点脑区的沉积。
Donanemab 的安全性数据
在 TRAILBLAZER-ALZ 中，donanemab 的安全性数据与第 1 期类似，不良事件包含淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities edema, ARIA-E）相关的脑水肿和 ARIA-H 相关的微出血（7.6%）、中枢神经性表面血铁质沉积症（13.7%）、恶心（10.7%）、注射相关反应（7.6%）等。
ARIA-E 的发生时段集中于 donanemab 组用药后的 12 周内，有 26.7% 患者出现相关症状。而试验组中，有 30.5% 患者因不良事件停止用药，50% 患者因 ARIA 相关事件暂停临床试验。
研究未来走向
目前 Donanemab 已达到主要试验终点，但次要临床试验的数据并未能有效支持 donanemab 的有效性与安全性。接下来，donanemab 得进入更大型、比 76 周更久的临床试验。
延伸阅读：与 Sanofi 打对台！Lilly 携 Rigel 研发 RIPK 1 抑制剂参考资料：
1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slowed-alzheimers-disease-progression-phase-2
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708
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