阿兹海默症这一新药 2 期临床试验正面!显著减缓认知功能退化

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目前,全世界有超过 5,000 万人患有阿兹海默症,预计到 2050 年数量将达到近 1.52 亿人;且每年新病例近 1,000 万意味着每 3 秒钟就有一例新病例,明显将对社会和家庭增加不少负担。然而,人类对阿兹海默症仍有许多不明之处,但多年研究指出类淀粉胜肽(Amyloid β-peptide, Aβ)沉积是检测早期阿兹海默症的生物标记之一,因此多家药厂皆试图研发标靶类淀粉胜肽的相关药物,提供阿兹海默症患者高品质的治疗方式。

Eli Lilly(Lilly)日前于 2021 年阿兹海默氏症及巴金森氏症国际会议(AD / PD™ 2021)公布阿兹海默症单株抗体 donanemab(LY3002813)的第 2 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ(NCT03367403)结果。

Donanemab 大幅减缓患者认知功能(iADRS 评分)下降

该试验结果指出 2 大重要突破,其一是能大幅减缓阿兹海默症患者日常生活与认知能力评分(Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) 下降(评分越低代表病症越严重),其二是可清除淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)、降低 tau 蛋白不正常沉积,且延缓患者认知与生活能力降低。相关数据也刊登于《New England Journal of Medicine》。

用药长达 72 周,观察第 76 周与基准数据比较

TRAILBLAZER-ALZ 招募 272 名有 tau 蛋白与类淀粉蛋白沉积的早期阿兹海默症患者,并每 4 周让试验组使用 donanemab,前 3 次注射 700mg,后续皆注射 1,400 mg 直至第 72 周。

观察第 76 周数据可发现,donanemab 组 iADRS 的下降比例较对照组慢 32%(−6.86 vs. −10.06),且试验组在第 36 周时首次出现明显变化。至于类淀粉蛋白沉积现象,有 40% 试验组在第 6 个月不再出现不正常类淀粉蛋白,第 18 个月时数量达到 68%。

另外,donanemab 在次要试验终点的临床失智评估量表 – 总分(Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, CDR-SB)、阿兹海默症认知次要量表(ADAS-Cog 13)、阿兹海默症日常生活活动量表(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living, ADCS-iADL)、简易心智量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)分析中,也达到 20% 至 40% 的减缓效益,且发现 donanemab 能减缓 tau 蛋白在阿兹海默症患者重点脑区的沉积。

Donanemab 的安全性数据

在 TRAILBLAZER-ALZ 中,donanemab 的安全性数据与第 1 期类似,不良事件包含淀粉样蛋白相关影像异常(amyloid-related imaging abnormalities edema, ARIA-E)相关的脑水肿和 ARIA-H 相关的微出血(7.6%)、中枢神经性表面血铁质沉积症(13.7%)、恶心(10.7%)、注射相关反应(7.6%)等。

ARIA-E 的发生时段集中于 donanemab 组用药后的 12 周内,有 26.7% 患者出现相关症状。而试验组中,有 30.5% 患者因不良事件停止用药,50% 患者因 ARIA 相关事件暂停临床试验。

研究未来走向

目前 Donanemab 已达到主要试验终点,但次要临床试验的数据并未能有效支持 donanemab 的有效性与安全性。接下来,donanemab 得进入更大型、比 76 周更久的临床试验。

延伸阅读:与 Sanofi 打对台!Lilly 携 Rigel 研发 RIPK 1 抑制剂

参考资料:
1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slowed-alzheimers-disease-progression-phase-2
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708

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