默沙東（MSD，美加地區稱為 Merck）於 3 月 26 日宣布，旗下的融合蛋白（Fusion protein）藥物 Sotatercept 已經獲得美國 FDA 授予核准，可用於治療罕見心血管疾病肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH），有助緩解病情、改善病人的活動能力、並降低臨床惡化的風險。默沙東方面表示該藥物將以 WINREVAIR 為商品名推出市場，預計可以在 4 月底在美國的特殊藥房中銷售。
115 億美元換取 2 顆銀彈！默沙東收購 Acceleron 攻心血管療法商機（基因線上國際版）危害心肺的罕見疾病，重症者恐需換肺保命
肺高壓（Pulmonary hypertension）是一種直接危害病人心肺功能的罕見疾病，顧名思義就是肺部血液循環內發生血壓升高的情形。世界衛生組織因應其病理生理學成因以及治療方式，將肺高壓分為 5 大臨床分類。前述的肺動脈高壓（PAH）屬於第 1 類（WHO Group 1），意即肺臟動脈血壓升高，起因可以是源自肺動脈內皮細胞異常增生、肺動脈收窄或纖維化（原發性），也可能因受到藥物、毒物或其他疾病影響而觸發（繼發性）。隨著肺動脈血壓增高，心臟必須更費力跳動，才能將血液輸送至身體各部分，久而久之就會令心臟負荷增加，最終造成右心室肥大與衰竭，繼而致命。
就 PAH 而言，世界衛生組織根據病人活動功能和症狀嚴重性將之分為 4 級（詳見下表）。PAH 的症狀會隨時間推移而惡化且無法根治，只能靠藥物控制病情，情況最惡劣者更需要接受肺臟移植甚至心肺移植方能保命。由於 PAH 早期症狀輕微且不明顯，隨著病情惡化也可能被誤診為氣喘或鬱血性心衰竭等其他疾病，因此從發現症狀到確診 PAH 往往需時 2 年或以上，且確診之時病人可能已惡化至第 2 甚至第 3 級。再者，多數 PAH 病人預後並不理想。有研究發現，如未經適當治療，原發性 PAH 病人的平均餘命只有約 2 至 3 年，3 年存活率不到 40%，如惡化至第 4 級，存活期平均更只餘下約半年。
針對第 2、3 級 PAH，默沙東新藥顯著改善病人活動能力
Sotatercept 原是美國生技公司 Acceleron Pharma 的其中一項主要資產，隨著默沙東於 2021 年 10 月斥資 115 億美元收購 Acceleron，也一併將這款心血管明星藥物收歸旗下。事實上默沙東之所以看中 Acceleron，也是與該藥物在 PAH 治療市場的巨大潛力有關。Sotatercept 是一款融合蛋白藥物，結合了活化素受體-2A（Activin receptor type IIA）和人類免疫球蛋白 G1（Immunoglobulin G1）的 Fc 部分，透過抑制涉及活化素的細胞訊息傳導路徑，重新平衡與肺動脈壁和右心室重塑相關的促增生（pro-proliferative）和抗增生（anti-proliferative）細胞訊號，從而控制細胞增生，改善 PAH 病情。
Sotatercept 早在 2020 年已獲 FDA 授予突破性藥品資格。此次核准裁決主要是基於一項名為 STELLAR 的 3 期臨床試驗的成果。這項隨機、雙盲、多中心試驗旨在評估 Sotatercept 治療 PAH 的效果及安全性，323 名患有第 2 或第 3 級 PAH 的成人受試者被隨機分配至治療組（163 人，每 3 週接受一次皮下注射）或安慰劑組（160 人）。試驗結果達到主要療效指標，與安慰劑組相比，病人接受 Sotatercept 治療 24 週後，作為評估活動能力標準的「6 分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）」中位數增長為 41 公尺，呈現顯著及具臨床意義的改善。另外，在 9 項次要療效指標中，共有 8 項達致統計學上的顯著差異，包括功能等級改善（29% vs. 14%）、死亡率減少 84%、肺血管阻抗（Pulmonary vascular resistance，PVR）降低等。安全性方面，Sotatercept 具有良好的耐受性，出現嚴重不良事件的比率亦頗低。然而需要注意的是，Sotatercept 可能會導致嚴重的血小板減少症，繼而增加出血風險。此外，由於孕婦服用該藥物可能會對胎兒造成傷害，因此建議具生育能力的女性病人在接受治療期間需要避孕。
Sotatercept 是首個獲美國 FDA 核准、針對 PAH 的活化素訊號抑制劑療法。默沙東方面表示，Sotatercept 以皮下注射形式給藥，病人每 3 週接受一次注射，並可以搭配現有療法一起使用，預計將於 4 月底起以 WINREVAIR 為商品名，開始在美國的特殊藥房中銷售。
PAH 藥物市場潛力巨大，多家大廠積極投入競爭
PAH 全球盛行率大約 1%，屬罕見疾病。然而由於此病惡化速度快且尚未有方法治癒，只能依靠藥物控制病情，相關的未被滿足醫療需求仍然相當龐大。根據市場調查機構 Precedence Research 的分析報告推算，全球 PAH 藥物市場規模將由 2022 年的 73 億美元成長至 2032 年的 121.8 億美元，年複合成長率 5.3%。
除了默沙東之外，參與市場競爭的還包括輝瑞、嬌生、拜耳、GSK 等跨國大廠。例如輝瑞的 Sildenafil，就是廣為人知用於治療男性勃起功能障礙的藥物「威而鋼（Viagra）」的主要成分，早在 2005 年已獲 FDA 核准用於治療 PAH，但其劑量比威而鋼所用的為低。另一方面，嬌生旗下的 OPSYNVI 也剛在 3 月 22 日獲得 FDA 核准。該藥物將 10 毫克的 Macitentan（一款內皮素受體拮抗劑，Endothelin receptor antagonist）與 40 毫克的 Tadalafil（一款磷酸二酯酶第 5 型抑制劑，PDE5 inhibitor）結合在同一顆藥丸之中，病人只需每天服藥一次，可以取代原有兩種藥物分開服用的療法。值得留意的是，OPSYNVI 是首個（也是目前唯一）獲 FDA 核准的每日一次單藥丸 PAH 聯合療法。
延伸閱讀：斥資 115 億的重磅藥！默沙東公告肺動脈高壓藥 Sotatercept 試驗結果參考資料：
1. https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-winrevair-sotatercept-csrk-a-first-in-class-treatment-for-adults-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah-who-group-1/
2. https://phassociation.org/types-pulmonary-hypertension-groups/
3. https://www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/11006/15.htm
4. http://www.tsim.org.tw/journal/jour20-1/02.PDF
5. https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/pulmonary-arterial-hypertension/symptoms-diagnosis
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482251/
7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04576988
8. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2022.04.008
9. https://www.precedenceresearch.com/pulmonary-arterial-hypertension-market
10. https://phassociation.org/patients/treatments/sildenafil/
11. https://www.jnj.com/media-center/press-releases/u-s-fda-approves-opsynvi-macitentan-and-tadalafil-as-the-first-and-only-once-daily-single-tablet-combination-therapy-for-patients-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah
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