不再忧郁！Denovo Biopharma 研发新型生物标记物引导治疗

Denovo Biopharma LLC 是一家应用精准医学于研发创新疗法的先驱公司，它建立一个基因注册门户网站，并邀请罹患难治型忧郁症（treatment-resistant depression, TRD）病人造访 www.iMatchDepression.com 网站，以帮助他们或他们认识的人确定是否有资格参加生物标记物引导（biomarker-guided）的全球第 2b 期临床试验（the “ENLIGHTEN” study）。

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难治型忧郁症可能增加死亡风险

忧郁症占全球 3.5 亿人，病人因长期处于多种不同的压力，当压力大到病人无法因应时，不但影响大脑生理平衡，也会影响心理层面；而由于长期处于持续性情绪低落，严重时可能会影响病人生活品质、人际关系与工作。随着医学的进步，忧郁症的治疗趋近多元，然而，仍有约 ⅓ 的病人即便积极接受治疗，其症状仍无法改善，被称为难治型忧郁症（treatment-refractory or treatment-resistant depression）。

根据临床定义，难治型忧郁症的病人须具以下条件：1) 使用两种或以上的抗抑郁药物﹔2) 每种药物的剂量合适﹔3) 每种药物的使用时间多于4星期﹔4) 病人已准时服药，有足够的药物依从性；上述情况下仍无法改善即为难治型忧郁症。根据台北荣总医院的研究，这些罹患难治型忧郁症的病人通常合并明显的脑部功能缺损，需要直接刺激、兴奋大脑皮质的治疗以达到忧郁症痊愈的目标，其中又以“重复透颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)”效果最佳。在台湾此术式已于 107.4.13 由主管机关通过可用来治疗药物反应不佳的忧郁症，预估至少10-30% 的忧郁症患者可因此受惠。

一份由香港大学医学院发起的研究显示，透过分析电子医疗纪录数据库，识别出于 2014 年首次确诊忧郁症的病人，并追踪他们长达六年时间，其后根据年龄、性别和过往病历将难治型忧郁症病人（n=1,479）与对治疗有反应的病人（n=5,856）进行配对，比较死亡风险和医疗资源的使用模式。研究发现，约 18% 抑郁症病人于六年的跟进期内发展出抗药性。相比对治疗有反应的病人，难治型忧郁症病人的死亡风险高出 52%，并可能透过引发其他精神疾病或状况间接导致死亡，包括自虐行为、思觉失调和精神分裂症等。在经济层面上，用于难治型忧郁症病人的医疗成本亦高出 1.8 倍，不论精神科或非精神科辖下的门诊、住院和紧急服务，难治型忧郁症病人也倾向使用更多医疗资源。

Denovo 借由精准医学，难治型忧郁症病人更加“精准”用药

Denovo 正在尝试通过一种新颖的精准医学方法来解决难治型忧郁症病人未满足的医疗需求。 Denovo 识别出一种特定的 DNA 生物标记物，称为 Denovo Genomic Marker 4 (DGM4™)；拥有这种生物标记物的人更有可能对一种名为 liafensine 的研究药物产生反应。

然而，这给研究招募带来了独特的挑战，因为不超过 20% 的病人带有 DGM4 生物标记物。为了克服这困难，Denovo 创建一个新的基因注册平台，允许潜在参与者在不离开家的情况下测试他们的 DGM4 状态，只需将他们的唾液样本免费提交给测试实验室。具有 DGM4 生物标记物的人将有资格参加 ENLIGHTEN 临床研究，但这尊重病人意愿是否参与。此研究将可能是中枢神经系统领域第一个基于精准医学的临床试验。

ENLIGHTEN 第 2b 期临床试验设计

ENLIGHTEN 第 2b 期临床试验，评估 liafensine 在治疗难治型忧郁症 (TRD) 病人的疗效与安全性。 Liafensine 是 first-in-class 三重再摄取抑制剂，主要标靶多巴胺（dopamine）、血清素（serotonin）和去甲肾上腺素（norepinephrine）的转运体。 Denovo 利用独特的机器学习技术(machine-learning) 结合全基因组序列来识别生物标记物，进而发现一种新遗传生物标记物，可以识别可能对 liafensine 产生反应的人。这项随机分配、双盲、安慰剂对照的全球试验预计将招募大约 200 名病人。

试验的主要疗效指标是以蒙哥马利-阿斯伯格忧郁量表 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) 比较有或没有 DGM4 生物标记物的病人的指数变化。此试验亦已获得美国、加拿大和中国主管机关的第 2b 期临床试验许可。

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参考资料：