肌萎縮性脊髓側索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 是一種運動神經元疾病，主要影響運動功能，會逐漸破壞控制肌肉的神經元，導致肌肉流失加劇並最終導致死亡。而少見的失智症 — 額顳葉失智症 ( Frontotemporal dementia, FTD ) ，是一種導致大腦額葉和顳葉萎縮的腦部疾病，會讓患者的人格、行為和言語發生變化，最終導致死亡。額顳葉型失智比阿茲海默症 ( Alzheimer’s disease, AD ) 更令人畏懼的原因是，它會影響較年輕的人，且先不攻擊人們的記憶力，而是讓人變得緘默、冷淡，或者性格變得奇怪，加上病情進展更快，令它比一般失智症更具毀滅性。
對眼球表面進行電刺激，可緩解憂鬱症和失智症？（基因線上國際版）肌肉萎縮和失智之間的關聯性高嗎？
林口長庚研究中心與美國國家衛生研究院合作，於 2011 年底在兩個失智症家族中找到異常的基因，而且此基因異常是遺傳性 ALS 的主要原因，被稱為 9 號染色體 72 號開放讀序框架 ( C9 open reading frame 72 ) 或 C9orf72 。而美國 UF Scripps 生物醫學研究中心，近期開發出一種潛在的藥物，可用來治療引起肌萎縮性脊髓側索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 和失智症 ( Dementia ) 的主因，該藥物通過消除致病的 RNA 片段發揮作用，成果發表於本期的《美國國家科學院院刊》 ( National Academy of Sciences ) 。
C9orf72 突變的特點是在 9 號染色體上，擴展了六個遺傳密碼「字母」 GGGGCC 的重複，可以複製 65 次到數萬次。當這種突變的 RNA 片段存在時，它會導致產生有毒蛋白質，這些蛋白質會使受影響的神經元生病並最終死亡。 研究團隊開發的化合物以攜帶這些遺傳指令的 RNA 為目標，進一步防止有毒蛋白質在細胞中合成。
化合藥物分子極小，可突破血腦屏障
UF Scripps 化學系主任，同時也是首席發明人 Matthew Disney 博士教授描述了這種潛在的藥物：「我們設計的藥物非常小，可以透過藥丸或注射的方式穿過血腦屏障 ( blood-brain barrier, BBB )，穿透血腦屏障是目前許多其他方法無法克服的障礙。」
研發的藥物讓細胞降解，進一步消除致病 RNA
研究團隊從最初的篩選中，確定了 69 種抑制有毒 C9 突變轉譯的化合物。然後根據大小、重量、結構和其他因素，排除那些無法穿透血腦屏障的之後，產生了 16 種候選化合物，最後將其中一種，因其效力和結構簡單而雀屏中選，用於進一步改良。他們對來自 ALS 患者的神經元和體內模型進行的測試表明，此化合物強烈地選擇性與有毒 RNA 結合，迫使它被身體自身的自然過程降解。也就是說，該化合物通過結合並利用自然細胞過程來發揮作用，通過提醒細胞的降解機制將其作為廢物處理，從而消除致病 RNA。
在約翰霍普金斯大學 （Johns Hopkins University School） 醫學院的神經退化性實驗室，接受 ALS 治療的患者捐贈了皮膚樣本用於研究目的。這些皮膚細胞被基因轉化為幹細胞，之後 Disney 博士的團隊對這些細胞進行了幾個月的處理，使其發育成神經元。另一位團隊成員 Bush 說：「我們同時評估四名不同患者的細胞，所有細胞都顯示出已知 ALS 標記物的劑量依賴性減少，同時沒有脫靶效應。」他們還在小鼠身上測試了這種化合物，這些小鼠具有 C9orf72 突變，並表現出 ALS 的典型行為和血液標誌。小鼠每天接受治療兩週，之後小鼠顯示出顯著減少的疾病標誌物和改善的健康狀況。該化合物在實驗室中恢復了小鼠神經元的健康，並拯救了患有這種疾病的小鼠。
消除腦內有毒基因產物，為許多神經系統疾病治療帶來新曙光
Disney 博士說：「接下來的步驟，將是進一步研究該化合物對 C9 ALS 的細胞健康和囓齒動物模型的影響。迄今為止的證據表明了 RNA 藥物發現領域的顯著進步，因為可以製造出能消除有毒基因產物的腦滲透分子。我們在 ALS 中的事實表明，這可能也是其他神經系統疾病的通用方法，包括亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s chorea ) 、各種形式的肌肉流失和其他疾病等。」
延伸閱讀：Amylyx 的漸凍人（ALS）新藥審核阻礙重重！FDA 委員多不認同臨床試驗結果參考資料：
1. https://m.ufhealth.org/news/2022/genetic-cause-als-and-dementia-repaired-rna-targeting-strategy-developed-uf-scripps
2. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119
3. https://www.familycare.org.tw/news/10057
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