近期 FDA 宣布核准 RNAi 药物领先公司 Alnylam 旗下 Amvuttra（vutrisiran），适用于治疗罕病遗传性淀粉样蛋白疾病（hereditary transthyretin-mediated (hATTR) amyloidosis）。hATTR 是一种渐进式退化疾病，会导致多发神经病变，而 vutrisiran 是目前 FDA 核准唯一一款能延缓、甚至逆转神经损伤的药物。
NIH、FDA 联手大药厂，投注罕病研究计画！（基因线上国际版）什么是罕见遗传性淀粉样蛋白疾病？
遗传性疾病 hATTR amyloidosis 是由于转甲状腺素蛋白 TTR（transthyretin）突变，造成患者体内的 TTR 蛋白错误折叠，再形成淀粉样蛋白纤维（amyloid fibris）堆积所致；TTR 的正常功能是负责运送维生素 A。
当淀粉样蛋白纤维异常堆积于周边神经系统、肠胃系统、心脏等，使得组织器官功能受影响，最终导致死亡。
Vutrisiran 三期试验结果
此次 FDA 核准是基于 vutrisiran 三期试验结果 Helios-A，该全球、多中心随机试验招募 164 名 hATTR amyloidosis 患者，受试者以 3:1 比例接受，分别是每 3 个月接受一次 25mg vutrisiran 皮下注射治疗（n=122）实验组，以及每 3 周静脉注射一次 0.3 mg/kg patisiran（n=42）对照组进行，长达 18 个月治疗。Patisiran 是 FDA 已核准治疗 hATTR amyloidosis 多发神经病变的另一 RNAi 药物。
Helios-A 结果显示 vutrisiran 达到主要试验终点，治疗 9 个月时患者的神经病变损伤分数指标（mNIS +7）基准值出现改善。Vutrisiran 组（n=114）的 mNIS +7 从基准值改善下降 2.2 分，且 50% 患者较基准值改善；对比安慰剂组（n=67）的 mNIS +7 分数则恶化增加 14.8 分。
治疗 9 个月评估患者 Norfolk QoL-DN 生活能力指标，与 10 米行走测试，也达到次要试验终点。试验 18 个月后测得数值与 9 个月时结果一致，vutrisiran 组在所有次要试验终点与血清中异常 TTR 浓度的不劣性（non-inferior）表现上，较 patisiran 对照组有统计学上的显著改善。
hATTR 吸引 RNAi、CRISPR 新颖治疗投入
Alnylam 致力开发 RNAi 药物，此次核准已累积该公司在 hATTR amyloidosis 疾病领域的第二张药证。值得一提的是，2018 年 FDA 批准 patisiran 用于治疗因 hATTR amyloidosis 导致的多发神经病变，不仅是第一项针对该适应症的药物获准，更创下全球第一款 RNAi 药物新纪录。Patisiran 初上市时的定价每年高达约 450,000 美元，销售市场备受期待。
罕病 hATTR amyloidosis 不仅吸引 RNA 药物公司投入，新颖基因编辑在这个疾病领域也累积不少进展。去年 6 月，CRISPR 领先公司 Intellia 宣布全球第 1 个利用基因编辑技术 CRISPR 的人体临床试验结果，即是针对 hATTR amyloidosis 治疗。有别于 RNAi 药物需要定期给药，CRISPR 疗法透过直接阻断异常的 TTR 基因作用，从源头避免错误蛋白纤维堆积，有潜力成为 hATTR amyloidosis 的一次性疗法。
延伸阅读：NASH 药物开发新标的，两大药厂 Janssen 及 GSK 相继投入 RNAi 药物开发参考资料：
1. https://www.businesswire.com/news/home/20220603005487/en/Alnylam-
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease
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