背景
近幾年因新冠肺炎疫情的影響帶動了先進醫療產品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）的需求增加，導致藥品製造效率與供應鏈問題倍受國際重視，進而加速了藥品先進製造（Advanced Manufacturing）的發展。
先進製造是新型醫療產品製造技術的統稱 [1]，可提高藥品品質、加速上市時間，有助於快速擴大製造能力，提高供應鏈彈性，並提供解決藥品短缺問題的新工具，其技術包含連續製造（Continuous Manufacturing，CM）、分散式製造（Distributed Manufacturing，DM）、照護點製造、人工智慧、3D 列印等。其中，照護點製造（Point-of-Care Manufacturing，POC）是讓藥品的製造單位更靠近病人照護的位置，而非在傳統製造規範界定的場所製造藥品，包括可能是在醫院、診所或其他醫療場所甚至在家中製造藥品。本文擬介紹目前國際上對於照護點製造監管框架之設計概念。
國際趨勢
ATMP 或其起始材料（Starting Materials）含有新鮮細胞或組織，保存期限極短，僅有 12 至 96 小時，需要立即交付給病人，若運用照護點製造就能達到此目標。像是自體細胞治療製劑，病人在醫院環境中捐獻自己的細胞，這些細胞在重新給予病人前，直接在醫療場所進行處理，讓病人立即獲得所需的藥物，而沒有運輸、延遲交貨或配送造成藥效降低的風險 [2]。
POC 這個概念最先出現於美國 FDA 之藥品評估暨研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）於 2022 年 10 月 17 日提出的《監管先進製造評估框架》（Framework for Regulatory Advanced Manufacturing Evaluation，FRAME）倡議 [3]（參見表 1）。根據 CDER 對於 POC 的監管，建議應評估：(1) 各製造站點產品品質之一致性；(2) 生產中與最終藥品其測試紀錄、樣品保存與安定性測試資料之正確性；(3) FDA 執行查核之挑戰；(4) 如何確保各製造站點只生產已經許可的藥品。此倡議發布後 CDER 藉以收集意見，作為制定監管框架之參考與分析。
表 1 美國 FRAME 倡議考慮的四種先進製造技術
| 先進製造技術 | 說明 |
| 端到端連續製造 E2E CM | 一個整合的製造流程，其原材料不斷進料和轉化，成品藥不斷取出 |
| 分散式製造 DM | 分散的製造平台，其製造單元可以部署到多個不同地點 |
| 照護點製造 POC | 分散式製造的變化形，製造單元更靠近病人照護的位置（非傳統製造規範界定的場所）；例如在醫療機構或診所製造 |
| 人工智慧 AI | 可以感知環境、分析資料和決定行動的軟體和硬體系統 |
美國 FDA 僅提出監管評估概念，然而，英國則是第一個為照護點製造定制監管框架的國家。英國藥物及保健產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）於 2023 年 1 月 25 日提出照護點製造框架，以監管病人在接受照護時即時生產的新興醫療產品。適用的產品涵蓋了大部分製藥領域，包括 ATMP（含細胞療法、基因治療和組織工程產品）、3D 列印產品、血液製品和醫用氣體。此框架使保存期限短的新藥與高度客製化的藥品將可在醫院環境、救護車內或手術室等照護場所，讓病人更快速獲取所需藥物 [4]，解決了向病人提供個人化藥物所需的物流成本與複雜性，同時降低了因長期運輸，產品完整性與細胞產品品質的風險的疑慮。
英國照護點製造框架的設計如下：(1) 公司指定一個中央控制中心，做為所有製造站點的負責機構，並提供醫院或其他製造點設備，且培訓和制定標準操作程序（SOP）；(2) MHRA 除了查核中央控制中心，也會定期查核每個製造站點；(3) 各製造站點必須提交主文件（Master File，MF）與藥品樣本，以確保符合 GMP 要求。主文件為記載藥品生產和品質管理策略的完整文件紀錄，內容應包含藥品保存及管理方式，且涵蓋產品品質和製造地點的各個面向。各站點的主文件也必須交給控制中心並持續更新；(4) 新框架無意取代當前的集中製造與行銷模式，旨在補充現有立法和指引，且希望新的監管框架能夠為 ATMP 提供清晰、明確的新生產監管規則，並促進更多新的技術開發與投資 [5]。
該 POC 監管框架的問題調查與公眾諮詢已於 2023 年 9 月 23 日結束，於截稿前英國尚未公布更進一步之監管內容。POC 監管框架後續將被納入英國法律，未來將會有更多細部的指引來補充實質操作上遇到的問題，例如申請或變更流程、如何在申請中呈現各製造站點資訊或符合 GMP 規範等的解釋性指導文件。
（資料來源：資策會科法所整理製作）
結論
綜觀美國與英國對於照護點製造監管之評估考量，可見照護點製造之監管仍需考慮實際操作面的幾個問題，像是照護製造站點之製造環境是否確實符合 GMP 規範，包含其溫溼度、潔淨度等，這將會影響藥品品質；如何評估照護製造站點所製造之藥品品質管理系統與藥證持有者之一致性；藥證持有者需確保照護製造站點僅生產核准製造且符合規格的藥品等。上述這些面向需要由製藥公司、監管單位、醫療保健專業人員與病人權益團體多方合作，建立更完善的產業環境，以加速 ATMP 的臨床開發和商業化，來滿足病人的治療需求。
延伸閱讀：2023 年無菌製劑製造之國際法規趨勢與發展參考資料：
[1] US FDA, Advanced Manufacturing, June 7, 2023, https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-issues/advanced-manufacturing (last visited July 13, 2023).
[2] David Alvaro, Ph.D., Bedside Cell Therapies: Point-of-Care Manufacturing Is Slowly Becoming a Reality, Nov. 15, 2022, https://www.pharmasalmanac.com/articles/bedside-cell-therapies-point-of-care (last visited June 13, 2023).
[3] CDER, Distributed Manufacturing and Point-of-Care Manufacturing of Drugs (Oct., 2022), (last visited June 13, 2023).
[4] MHRA, UK to introduce first-of-its-kind framework to make it easier to manufacture innovative medicines at the point of care (Jan. 25, 2023), https://www.gov.uk/government/news/uk-to-introduce-first-of-its-kind-framework-to-make-it-easier-to-manufacture-innovative-medicines-at-the-point-of-care (last visited June 13, 2023).
[5] MHRA, Consultation on Point of Care manufacturing (Jan. 25, 2023), https://www.gov.uk/government/consultations/point-of-care-consultation/consultation-on-point-of-care-manufacturing (last visited June 13, 2023).
