背景
近几年因新冠肺炎疫情的影响带动了先进医疗产品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）的需求增加，导致药品制造效率与供应链问题倍受国际重视，进而加速了药品先进制造（Advanced Manufacturing）的发展。
先进制造是新型医疗产品制造技术的统称 [1]，可提高药品品质、加速上市时间，有助于快速扩大制造能力，提高供应链弹性，并提供解决药品短缺问题的新工具，其技术包含连续制造（Continuous Manufacturing，CM）、分布式制造（Distributed Manufacturing，DM）、照护点制造、人工智能、3D 打印等。其中，照护点制造（Point-of-Care Manufacturing，POC）是让药品的制造单位更靠近病人照护的位置，而非在传统制造规范界定的场所制造药品，包括可能是在医院、诊所或其他医疗场所甚至在家中制造药品。本文拟介绍目前国际上对于照护点制造监管框架之设计概念。
国际趋势
ATMP 或其起始材料（Starting Materials）含有新鲜细胞或组织，保存期限极短，仅有 12 至 96 小时，需要立即交付给病人，若运用照护点制造就能达到此目标。像是自体细胞治疗制剂，病人在医院环境中捐献自己的细胞，这些细胞在重新给予病人前，直接在医疗场所进行处理，让病人立即获得所需的药物，而没有运输、延迟交货或配送造成药效降低的风险 [2]。
POC 这个概念最先出现于美国 FDA 之药品评估暨研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）于 2022 年 10 月 17 日提出的《监管先进制造评估框架》（Framework for Regulatory Advanced Manufacturing Evaluation，FRAME）倡议 [3]（参见表 1）。根据 CDER 对于 POC 的监管，建议应评估：(1) 各制造站点产品品质之一致性；(2) 生产中与最终药品其测试纪录、样品保存与安定性测试资料之正确性；(3) FDA 执行查核之挑战；(4) 如何确保各制造站点只生产已经许可的药品。此倡议发布后 CDER 藉以收集意见，作为制定监管框架之参考与分析。
表 1 美国 FRAME 倡议考虑的四种先进制造技术
| 先进制造技术 | 说明 |
| 端到端连续制造 E2E CM | 一个整合的制造流程，其原材料不断进料和转化，成品药不断取出 |
| 分布式制造 DM | 分散的制造平台，其制造单元可以部署到多个不同地点 |
| 照护点制造 POC | 分布式制造的变化形，制造单元更靠近病人照护的位置（非传统制造规范界定的场所）；例如在医疗机构或诊所制造 |
| 人工智能 AI | 可以感知环境、分析资料和决定行动的软件和硬件系统 |
美国 FDA 仅提出监管评估概念，然而，英国则是第一个为照护点制造定制监管框架的国家。英国药物及保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）于 2023 年 1 月 25 日提出照护点制造框架，以监管病人在接受照护时即时生产的新兴医疗产品。适用的产品涵盖了大部分制药领域，包括 ATMP（含细胞疗法、基因治疗和组织工程产品）、3D 打印产品、血液制品和医用气体。此框架使保存期限短的新药与高度客制化的药品将可在医院环境、救护车内或手术室等照护场所，让病人更快速获取所需药物 [4]，解决了向病人提供个人化药物所需的物流成本与复杂性，同时降低了因长期运输，产品完整性与细胞产品品质的风险的疑虑。
英国照护点制造框架的设计如下：(1) 公司指定一个中央控制中心，做为所有制造站点的负责机构，并提供医院或其他制造点设备，且培训和制定标准操作程序（SOP）；(2) MHRA 除了查核中央控制中心，也会定期查核每个制造站点；(3) 各制造站点必须提交主文件（Master File，MF）与药品样本，以确保符合 GMP 要求。主文件为记载药品生产和品质管理策略的完整文件纪录，内容应包含药品保存及管理方式，且涵盖产品品质和制造地点的各个面向。各站点的主文件也必须交给控制中心并持续更新；(4) 新框架无意取代当前的集中制造与行销模式，旨在补充现有立法和指引，且希望新的监管框架能够为 ATMP 提供清晰、明确的新生产监管规则，并促进更多新的技术开发与投资 [5]。
该 POC 监管框架的问题调查与公众咨询已于 2023 年 9 月 23 日结束，于截稿前英国尚未公布更进一步之监管内容。POC 监管框架后续将被纳入英国法律，未来将会有更多细部的指引来补充实质操作上遇到的问题，例如申请或变更流程、如何在申请中呈现各制造站点资讯或符合 GMP 规范等的解释性指导文件。
（资料来源：资策会科法所整理制作）
结论
综观美国与英国对于照护点制造监管之评估考量，可见照护点制造之监管仍需考虑实际操作面的几个问题，像是照护制造站点之制造环境是否确实符合 GMP 规范，包含其温溼度、洁净度等，这将会影响药品品质；如何评估照护制造站点所制造之药品品质管理系统与药证持有者之一致性；药证持有者需确保照护制造站点仅生产核准制造且符合规格的药品等。上述这些面向需要由制药公司、监管单位、医疗保健专业人员与病人权益团体多方合作，建立更完善的产业环境，以加速 ATMP 的临床开发和商业化，来满足病人的治疗需求。
延伸阅读：2023 年无菌制剂制造之国际法规趋势与发展参考资料：
[1] US FDA, Advanced Manufacturing, June 7, 2023, https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-issues/advanced-manufacturing (last visited July 13, 2023).
[2] David Alvaro, Ph.D., Bedside Cell Therapies: Point-of-Care Manufacturing Is Slowly Becoming a Reality, Nov. 15, 2022, https://www.pharmasalmanac.com/articles/bedside-cell-therapies-point-of-care (last visited June 13, 2023).
[3] CDER, Distributed Manufacturing and Point-of-Care Manufacturing of Drugs (Oct., 2022), (last visited June 13, 2023).
[4] MHRA, UK to introduce first-of-its-kind framework to make it easier to manufacture innovative medicines at the point of care (Jan. 25, 2023), https://www.gov.uk/government/news/uk-to-introduce-first-of-its-kind-framework-to-make-it-easier-to-manufacture-innovative-medicines-at-the-point-of-care (last visited June 13, 2023).
[5] MHRA, Consultation on Point of Care manufacturing (Jan. 25, 2023), https://www.gov.uk/government/consultations/point-of-care-consultation/consultation-on-point-of-care-manufacturing (last visited June 13, 2023).
