可直接標靶 p53 或 RAS,新型雙特異性抗體誕生?

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許多癌症含有腫瘤抑制基因 TP53(編碼 p53 蛋白)、致癌基因 RAS 的突變。然而,目前尚未有直接標靶 TP53 和 RAS 的藥物上市。

近日,約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)的研究團隊開發出一種新型雙特異性抗體,能各自標靶 p53、RAS 蛋白、T 細胞受體 TCRβ。在實驗室細胞和動物腫瘤模型中,該雙特異性抗體也擊殺了腫瘤細胞。

新型雙特異性抗體如何生成?

該研究團隊利用 CRISPR 來改變癌細胞的特定基因突變或破壞負責呈現突變胜肽的 HLA 類型,製造出 T 細胞辨識癌症突變基因片段且不標靶正常細胞的雙特異性抗體。該抗體包含一種特異性辨識癌細胞的成分和另一種辨識免疫細胞的成分,可將癌細胞和免疫細胞結合在一起,以破壞癌細胞。

RAS-HLA 雙特異性抗體

他們使用大型噬菌體文庫找尋突變 RAS 胜肽-HLA 複合物的單鏈可變片段(single-chain variable fragments, scFv),然後測試了多種雙特異性 T 細胞接合抗體製劑,發現將 scFv 與抗 CD3 scFv 結合的單鏈雙抗體(single-chain diabodies, scDbs)能夠誘導 T 細胞活化,並隨後殺死 RAS 胜肽突變的腫瘤細胞。相關結果刊登於《Science Immunology》。

p53 -HLA 雙特異性抗體

他們使用不同抗體可變片段的大型噬菌體文庫鑑定了 H2 這個抗體片段。該片段與p53 R175H 胜肽-HLA 複合物具有高親和力,但與野生型對應物沒有高親和力。後,他們透過將 H2與結合至 T 細胞上受體 CD3 複合物的抗體片段融合,將 H2 轉化為雙特異性單鏈雙抗體。儘管 p53 R175H胜肽-HLA複合物在細胞表面的密度非常低,但雙特異性抗體仍能有效活化 T 細胞分泌細胞因子並殺死靶癌細胞。這種殺傷與同源 HLA 和特定 TP53 突變的表現有關。另外,該抗體在腫瘤小鼠模型中,也抑制人類異種移植腫瘤生長。相關結果刊登於《Science》。

TCRβ -HLA 雙特異性抗體

他們分析正常細胞和癌細胞中的 30 個 TCRβ 鏈可變基因家族之一(TRBV1 至 TRBV30)。然後,他們透過過證明標靶 TRBV5-5(α-V5)或 TRBV12(α-V12)的雙特異性抗體在體外特異性裂解了相關的惡性 T 細胞株和患者來源的 T 細胞白血病,來證實單一 TRBV 家族成員的雙特異性抗體殺死這些癌細胞,同時保留表現其他 29 種TRBV家族成員中任何一個的健康 T 細胞。然後,在T 細胞腫瘤小鼠模型,該抗體也能抑制腫瘤。相關結果刊登於《Science Translational Medicine》。

製造簡單,可望適用於多種癌症治療

該研究團隊也表示,未來患者若有 p53 或 RAS 基因突變以及相對應的 HLA 類型,它就有可能在多種癌症類型中發揮作用,該技術不是需要操縱患者自身 T 細胞的療法,因此生產相對簡單。若進一步研究和臨床試驗證實,對於與自然免疫反應無關的新型免疫療法提供了機會。

脫靶效應?

雖然上述三項研究指出,抗癌效果不錯,但該研究團隊也指出脫靶效應的疑慮,抗體錯誤地結合至重要組織或器官中的類似標靶,這種副作用已在其他雙特異性抗體中觀察到。因此,該技術仍需要進一步進行研究和臨床試驗。

延伸閱讀:ASH2020 亮點:雙特異性抗體抗血癌(上)

延伸閱讀:ASH2020 亮點:雙特異性抗體抗血癌(下)

首圖來源:https://www.youtube.com/watch?time_continue=16&v=OfvN-SBE1DU&feature=emb_logo

參考資料:
1. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/mutant-gene-targeted-immunotherapy-approach-developed
2. Science Immunology 01 Mar 2021: Vol. 6, Issue 57, eabd5515. DOI: 10.1126/sciimmunol.abd5515
3. Science 05 Mar 2021: Vol. 371, Issue 6533, eabc8697. DOI: 10.1126/science.abc8697
4. Science Translational Medicine 01 Mar 2021: eabd3595. DOI: 10.1126/scitranslmed.abd3595

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