谈癌症免疫疗法：免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint blockade）及嵌合抗原受体重组 T 细胞（CAR-T）

嵌合抗原受体重组 T 细胞（CAR-T cell）和免疫检查点抑制药物（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是这几年癌症治疗领域的热门话题，除了这类治疗的价格非常昂贵之外，随着 2018 年诺贝尔奖生理及医学奖得者的公布，美国学者 James Allison 教授与日本学者本庶佑教授杰出的基础科学研究，在大量临床试验数据的支持下，将癌症免疫疗法推起了一波全球浪潮，带给癌症病人新的希望。

另一方面，CAR-T 治疗缘起于一段感人肺腑的故事，一位濒临死亡的癌症病童 Emily 成为第一位接受 CAR-T 治疗成功的幸运儿，这段过程仿佛奇蹟般一直蒙着神秘的面纱。张伟峤特聘教授为台北医学大学药学院学术副院长、台湾药物基因体学会理事长，早年他曾经任职于卫生署药政处的新药审查科，负责新药临床试验业务，目前他也是国科会药学暨中医药学门的召集人，日前接受基因线上的专访，从科学研究的角度，以浅显易懂的语言来谈谈癌症免疫疗法。

为什么癌症免疫疗法突然兴起？跟传统抗癌药物有什么不一样呢？

张教授表示，这几年来，科学家们虽然开发了各式各样的抗癌药物，这些药物杀死癌细胞的同时，也往往杀死了正常细胞，如同金庸武侠小说里的七伤拳，伤敌七分却自伤三分。癌细胞的异质性（heterogeneity）和基因体不稳定性（genomic instability），导致癌细胞不断地发生突变，药物虽然可以杀死一部分的癌细胞，残留的细胞又会快速茁壮。为了避免“野火烧不尽，春风吹又生”，治疗上往往宁可错杀，不可错放，只好搭配不同机转的抗癌药物攻击癌细胞。化学治疗如同战地大轰炸，而标靶药物就是巡航导弹攻击，不论那一种方式，抗癌药物造成的副作用以及癌细胞的脱逃与突变总是困扰科学家的难题。

张教授举也用战争作为一个比喻，战地大轰炸容易伤及无辜细胞造成病人难以承受的副作用，所以不能一直进行大轰炸。导弹标靶药物虽然可以较为精准的攻击，但癌细胞难缠之处就是不断基因突变，而导弹标靶药物的样式有限，无法对付日新月异的新型突变肿瘤细胞。因此，同样变化多端的免疫细胞成为人类对付癌细胞的新希望，免疫细胞多样化的基因重组拥有了无穷尽的区分敌我辨识能力，相较于标靶药物或化学治疗的单一攻击模式，以“善变”的免疫细胞来应付“万变”的癌细胞似乎更有胜算。举例来说：当癌细胞失控地叛变生长，基因复制的过程中就很容易出现异常的蛋白质，不论多少种类的肿瘤抗原，一旦被癌细胞的HLA展示出来，这些癌细胞就很容易被免疫细胞盯上。免疫细胞的攻击既凶猛又坚定，如影随形、使命必达，只要非我族类，一律斩草除根。免疫细胞可以精确地辨识及清除外来病毒或是异常细胞，显而易见的，就不怕癌细胞一再地突变，只要非我族类就会发动攻击，攻击的越精准就比较不会伤及无辜，自然副作用也比较小。当然，免疫细胞也不能反应过度，这样容易误伤友军，反而造成自体免疫疾病。

可以分享目前有哪些癌症免疫疗法吗？

张教授总结这几年大家常说的癌症免疫疗法大概又可以发为两类：“免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）及嵌合抗原受体重组 T 细胞（CAR-T）。前者的研究领域已经出现过两位诺贝尔生理暨医学奖得者（2018），主要透过唤起沉睡中免疫细胞，或是撕毁停战协议的概念，让免疫细胞发挥战力攻击肿瘤细胞。后者（CAR-T）我猜大概在未来的几年也会得到诺贝尔生理暨医学奖得者吧！CAR-T 细胞治疗是一种将免疫细胞送到军校培训的概念，强化免疫细胞的识别敌军系统与强化武装火力，达到精准攻击肿瘤细胞的目的。”

免疫检查点抑制剂的原理是什么？目前台湾有这类药品吗？

先前提到了，免疫细胞最厉害的地方就是区分敌我的能力，只要非我族类，一律斩草除根。然而癌细胞为了脱逃免疫系统的监控，要嘛把自己隐藏起来，例如有一些癌细胞并不表现 HLA，这样免疫细胞就无法辨识出癌细胞。要嘛癌细胞跟免疫细胞签订停战协议，让免疫细胞不攻打自己，美国科学家 James Allison 及日本科学家本庶佑就是发现名叫 CTLA-4 及 PD-1 的蛋白质，癌细胞可以透过 CTLA-4 及 PD-1 与免疫细胞签下和平协议，如此一来癌细胞就可以躲过免疫细胞的追杀。于是，科学家们开始思考一种新颖的抗癌策略：如果能够发明一种药物，阻断 CTLA-4 及 PD-1 路径，撕毁癌细胞与免疫细胞的停火协议，那么骁勇善战的免疫细胞又可以再度发起攻击，歼灭癌细胞。这样的抗癌想法在动物实验得到了验证，随之而来的第三期人体临床试验，不论 KEYNOTE 006（试验人数 834人）及 CheckMate 066（试验人数 418人）的第一线使用PD-1抑制剂或是 KEYNOTE 002（试验人数 540人）与 CheckMate 037 （试验人数 405人）的二线使用，这类免疫检查点抑制药物于人体三期临床试验中取得了巨大的成功，尤其大幅延长了末期黑色素细胞瘤病人的生命，这是人类医学史上一次革命性的抗癌成就。

2011 年美国 FDA 批准了针对 CTLA-4 的单株抗体新药益伏（商品名 Yervoy；Ipilimumab）上市，2014 年美国 FDA 再度批准了针对 PD-1 的单株抗体新药保疾伏（商品名 Opdivo；Nivolumab）及吉舒达（商品名 Keytruda；Pembrolizumab）上市。接着，药厂全面性地大规模展开三期临床试验，分别针对肺癌、食道癌、大肠癌、肝癌、头颈癌、肾癌..等适应症进行试验，药品也很快地于欧洲、日本等地核准上市。美国必治妥施贵宝股份有限公司的益伏（Ipilimumab；CTLA-4 抑制剂）于 2014 年取得台湾食品药物管理署的药品许可证，美国默沙东药厂的 Keytruda 及日本小野药品公司的 Nivolumab 也分别于 2015 年及 201 6年取得台湾的药品许可证。台湾目前健保给付的免疫治疗药物为 PD-1 抑制剂（Pembrolizumab、Nivolizumab）及 PD-L1 抑制剂（Atezolizumab、Avelumab）。CTLA-4 抑制剂（Ipilimumab）则尚未纳入健保给付。事实上，这类药品的价格不斐，也不是每位癌症病人都有效，对于世界各国的医疗财务造成巨大冲击，如何试算药物成本效益？如何与药厂议价？如何制定精准给付政策？正考验著各国主管单位的智慧。

许多人说 CAR-T 细胞是医学上的奇蹟？可以谈谈 CAR-T 的故事吗？

先前提到的第二类免疫疗法为嵌合抗原受体重组 T 细胞（CAR-T），提到了 CAR-T 就不得不提 2012 年一位罹患白血病的小女孩 Emily 的故事，当时 Emily 已经尝试过了所有的治疗方式，静待安宁照护。不过她的父母亲不愿放弃，找上了美国宾州大学的团队进行 CAR-T 临床试验，而这个决定创造了一段医学史上的奇蹟。简单来说，科学家从 Emily 体内分离出免疫细胞来，利用基因工程的方式将免疫细胞装上导航系统，让武装改造后的免疫细胞可以识别 CD19 标记的细胞，并进行高精准度的攻击。Emily 就是体内淋巴 B 细胞出现了癌化，癌化的细胞不断在体内增生，而 CD19 蛋白质刚好只表现在淋巴 B 细胞，所以 CAR-T 治疗可以透过锁定 CD19 标记，将 Emily 体内的癌细胞一举歼灭。之所以称之为奇蹟，因为在输注CAR-T的过程中，Emily因为呼吸衰竭而休克，也就是目前大家熟悉的细胞激素释放症候群（cytokine release syndrome），正当群医束手无策之际，Carl June 医师发现 Emily 体内的 IL-6 指数异常的升高，他想起自己女儿使用 IL-6 抑制剂（Tocilizumab）用于治疗类风湿性关节炎。Carl June 教授于是放手一搏，想不到奇蹟就这样发生了，几天后 Emily 从昏迷中苏醒过来，而那天正是她的生日，她的体内已经检测不到任何癌细胞。之后的每一年生日，Emily 都会举著 Cancer free 的牌子与大家分享她重生的喜悦。

CAR-T 细胞临床疗效如何？台湾有这类细胞药品吗？

2017 年美国 FDA 史无前例地以 10:0 悬殊票数通过了诺华药厂的 CAR-T 产品 Kymiah，这是全球第一个 CAR-T 细胞疗法的药品，用于治疗急性淋巴细胞白血病，FDA 全票通过显示对 Kymiah 突破性疗效之高度肯定。事实上，CAR-T 产品的出现并非突如其来，Carl June 医师早期的基础研究就是爱滋病毒及 T 细胞的功能基因修饰，直到他的太太因为癌症过世，Carl June 医师才将研究的重心转到了对抗肿瘤。CAR-T 细胞（Kymiah）用于急性淋巴性白血病的疗效证据来自于第二期临床试验 ELIANA study、ENSIGN study 以及 B2101J 等临床试验结果，三项临床试验共于超过 150 位儿童及年轻急性淋巴性白血病中输注了 Kymiah，枢纽试验观察到了约八成的整体缓解率，且治疗后一年存活率超过 70%，远远高于传统治疗之复发病人小于 10% 的存活率，这是非常惊人的成果。

治疗B细胞淋巴瘤（DLBCL）的证据也是来自第二期临床试验（JULIET study）及宾州大学医院的第 IIA 期临床试验，JULIET study 从 167 位纳入研究的病人中，输注 115 位病人；宾州大学第 IIA 期临床试验从 32 位病人中输注 24 位病人。细胞激素释放症候群是最常见的副作用，多数病人的征状缓解且病人接受治疗后三年依然有近四成存活率。2018 年诺华药厂的 Kymiah 获得欧洲药品管理局（The European Medicines Agency，EMA）核准上市，并于2021年取得台湾食药署之药品许可证，适应症为 1. 难治型或复发之 B 细胞急性淋巴性白血病（ALL）之儿童及年轻病人；2. 难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年病人。目前 CAR-T 细胞药物仍未纳入台湾健保给付，各国对于 Kymiah 的给付策略也都不太一样，最大的考量还是成本效益及财务冲击。CAR-T 细胞是高度个人化的治疗产品。由于 CAR-T 细胞可以在人体存在好几年的时间，所以只要输注一次，倘若有效的话，终生有效。但毕竟一个疗程超过一千万新台币的药费，政府不得不精打细算。

活的细胞药物？如果产品质量不稳定，如何保障病人权益？

CAR-T细胞制备工艺远比小分子药物来的繁琐复杂，从收集免疫细胞、血球分离（leukapheresis）、细胞冷冻、细胞活化（enrichment and activation）、基因转达（transduction）、细胞扩增（amplification）、配方与制剂及放行品质评估与后续冷链传输等，每一个生产与运输环节都是挑战，虽然在药品优良制造作业规范（Good Manufacturing Practice；GMP）及优良运销规范（Good Distribution Practice；GDP）的严格控管，然而稍一不慎可能导致规格偏离（Out of specification）的窘境。CAR-T细胞品质的出厂放行标准很明确，主要有三个指标1. 细胞数量；2. 细胞的存活率；3. 细胞的效力。因为 CAR-T 细胞取之病人用之于病人，细胞产品的品质除了跟制程有关，也与病人的免疫细胞状态有关。由于个人化的 CAR-T 药品成本昂贵，病人几乎都是没有其他治疗选择的末期病患，一旦品质不如预期，不给病人呢？这样似乎也很残忍。可是若给了呢？又担心医疗纠纷！所以当发生了细胞规格偏离（OOS），产品通常不收费。使用规格偏离的细胞时还要符合四个原则：1. 药厂要判定效益大于风险（例如细胞没有受到污染，只是细胞数量偏低）；2 必须由医师提出要求；3. 病人要签署同意书。4. 医院的人体试验伦理委员会（IRB）要同意！如此一来，既可保护医师，病人用起来也比较有保障！从新药监视的观点来看，新颖的基因工程 CAR-T 细胞产品是需要新药监视 15 年的。

癌症免疫疗法面临的挑战是什么？

不论是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）或是嵌合抗原受体重组 T 细胞（CAR-T），在人类对抗癌症的历史上留下革命性的进展，但从科学的角度来看，但这些药物仍有着各自的侷限性。以免疫检查点抑制剂来说，药物的副作用远小于传统化学治疗药物，但通常也只在 20%~30% 的癌症病人发挥疗效，即使同时并用 CTLA-4 及 PD-1 抑制剂，似乎也只能略微提高疗效。换句话说，撕毁停战协议的作法让免疫细胞再次对癌细胞发动攻击，也只有三成左右的胜算。那么科学家们不禁思考：免疫细胞与癌细胞为什么要签下停火协议呢？如果免疫细胞骁勇善战，那么抑制 CTLA-4 及 PD-1 的主和派声音，撕毁停战协议，这应该是合理的做法。但是如果免疫细胞已是老弱残兵，重启战火恐怕不是聪明的作法。目前科学家努力的方向就是如何透过基因定序的方式将免疫细胞骁勇善战的三成病人寻找出来给予免疫检查点抑制药物，肿瘤突变负荷量（tumor mutation burden；TMB）被认为具有高度潜力的指标，肿瘤突变负荷量越高代表肿瘤变异的状态越严重，这类病人的肿瘤细胞更有机会被免疫细胞识别出来。

至于 CAR-T 细胞虽然实现了超精准癌症治疗，尤其为传统治疗失效的的 B 细胞急性淋巴性白血病患带来新希望，可是 CAR-T 细胞仍有很多侷限性，举例来说，CAR-T 细胞对于血液性肿瘤（白血病、淋巴瘤）的疗效较好，但是对固体肿瘤（solid tumor）则效果不佳。因为固体肿瘤细胞隐藏于层层碉堡微环境内，即便 T 细胞骁勇善战，也很难进入组织内部进行攻击。再者，CAR-T 细胞若要精准攻击，需要装上良好的导航系统，例如瞄准淋巴 B 细胞的 CD19 蛋白质，因此寻找固体肿瘤高特异性的新抗原，导引 CAR-T 进行精准攻击，这也就是重要的研究目标了。

那么癌症新药为什么如此昂贵？张教授表示：“因为新药拥有专利保护期内独家销售的权力，由于智慧财产权的保护，保证了发明人的回报，这样才可以吸引优秀大脑，吸引敏锐的资金加入高风险也高报酬的研发工作，带动制药科技的创新与产业经济的快速发展。不论是免疫检查点抑制剂或是 CAR-T 细胞，都是透过扎实的基础研究与一次又一次昂贵且繁琐的临床试验，最后通过各国的药品许可审查，让安全有效的药品交付到病人手上。即便是通过层层考验，这些药品仍然不是尽善尽美。事实上，药品或多或少都有副作用，尤其当我们面对新颖科技时，我们必须思考到新科技或许立竿见影，可以立即带来成效，但也有可能带来伤害，而这种伤害也可能是不可逆的，需要一段时间才会被发现，这也就是药物上市后还要进行新药监视的原因。而我们能做的就是遵守临床试验的逻辑与药物审查的原则，因为那是历史血泪的归纳总结，某种程度地保障了民众的健康。如果忽略了逻辑与原则，我们只好赤裸裸地面对选择相信药厂的道德，还是选择相信癌细胞的武德之间的博弈。”

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