基因疗法，是种透过修改疾病患者的特定基因突变以达到治疗效果的新兴疗法。时下常提到的基因疗法，也涵盖了多种细胞免疫疗法，如现在很热门的 CAR-T、CAR-NK、TCR-T 疗法，都是透过基因编辑技术来修改免疫细胞，再输回癌症患者体内。而截至 2021 年 4 月底，已有 11 种基因相关疗法被 FDA 核准上市 。
“常常有人问我，台湾未来有没有自己的基因和细胞治疗？我觉得一定有可能！但需要政府、学界、产业界把资源整合在一起，大家共同努力发展，才比较快。”前台大医院院长、台北医学大学总顾问何弘能医师给予肯定的答案。
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原本是妇产科权威的何弘能医师是如何踏入基因治疗研究、跨足产业界呢？一切从他担任住院医师的第一年所进行的研究说起，当时他的研究主题是“自体免疫跟怀孕的关系”。为了解答“母子的免疫系统不同，为什么妈妈怀孕时，胎儿却不会被妈妈排斥”的问题，他决定去美国匹兹堡大学病理部找寻答案，在这 3 年过程中，他发现免疫基因体学（immunogenomics）扮演很重要的角色，以这个角度切入去研究母亲与胎儿排斥的关系，如果母亲的基因型与胎儿基因型造成胚胎在着床时无法产生适切的免疫调适，就可能会流产。后来，他回台湾担任主治医师，也透过免疫基因体学来找出习惯性流产的原因。
然而，经过 3-4 年后，他发现免疫基因体学仍无法完全解决习惯性流产的问题，所以他又前往加州大学洛杉矶分校内科担任研究员专注于细胞免疫学。回台以后，他再次投入试管婴儿研究，进而发现很多试管婴儿的失败案例，其实不是胚胎的问题，而是妈妈的免疫反应而导致着床失败。再来，他们为了解决不孕症的问题而建立 4 种胚胎干细胞，试着把干细胞变成卵或精虫，来治疗这些不容易怀孕的夫妻。
经过多年后，日本的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授于 2006 年透过调控 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 等基因，将一些细胞转变为多功能诱导干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC），这种干细胞就能分化成各种细胞，不仅能解决排斥问题，也能解决传统胚胎干细胞研究伦理疑虑，所以何医师也开始研究 iPSC。然而，山中教授研究所诱导的 4 个基因都跟癌症有关，因此何医师担心用 iPSC 治疗疾病会有导致癌症的风险。经过评估之后，他们决定以 iPSC 来建立特定疾病模型，来帮助后续研究人员来探讨特定疾病的致病机制，以及透过该模型进行药物筛选及开发。随后，他们也于 2015 年将 iPSC 直接转化为正常心肌细胞。
“从这些研究我看到了细胞治疗和基因治疗的可能性，因此从 2010 年开始与东京大学、京都大学、韩国大学和贝勒大学形成细胞治疗联盟。2015 年开始，我就去参加国际细胞治疗协会，并且担任副理事长，而协会也在 2018 年改名为国际细胞治疗既基因治疗协会，也因此让我对基因和细胞治疗产业有更深的了解。”何医师说道。
药厂透过并购进入基因和细胞疗法产业
早期大药厂会自行开发新药或从学界买智慧财产权，然后从临床前研究、临床试验 1-3 期开始做，但这条路很长，而且花很多钱。
基因和细胞疗法的开发同样需要大量时间和资金，但近几年来国际大药厂透过他们庞大的资金收购基因和细胞疗法公司，加速进入基因和细胞疗法领域，如 Gilead Sciences 收购 Kite Pharma，Bristol-Myers Squibb（BMS）收购 Juno Therapeutics，Eli Lilly 收购 Prevail Therapeutics 等。
“这些国际大药厂有了基因和细胞疗法开发技术后，再结合他们的资金、通路、临床试验的强项，就能快速立足在这个市场上。”何医师点出近年来大药厂跨足基因和细胞疗法产业的关键。
台北医学大学总顾问 何弘能 医师
台湾基因和细胞疗法未来 3 大开发方向
除了目前正积极开发的 CAR-T、CAR-NK 之外，何医师也提出台湾可以研究和开发的 3 大面向。
第一个是发展 CRISPR 基因编辑系统，现在准确度也越来越高，虽然仍有脱靶疑虑，但是相对准确与简单。但若要做基因治疗，不能太多个基因，以粒线体 DNA 编辑为例，巴金森氏症、阿兹海默症等神经退化性疾病重要的缺失或突变都发生在粒线体 DNA，因此如能透过 CRISPR 去修复粒线体基因，修复能量工厂，将能达到治疗的效果。
第二个是透过基因编辑将癌细胞变回正常细胞。以往人们的观念是一定要把癌细胞杀死，现在可以透过基因编辑来校正癌细胞的驱动基因突变，例如将 EGFR 肺癌细胞的 EGFR 突变、或是乳癌细胞的 HER-2 基因突变校正。
第三个是利用基因修复器官。举例来说，心肌梗塞患者的部分心肌细胞破坏之后就会纤维化（fibrosis），这时就可以用 iPSC 的概念，透过基因编辑将纤维化的细胞，重新编辑为正常的心肌细胞，而此研究已经在动物研究已经得到证实。
因此除了 CAR-T 之外，这些基因和细胞疗法在未来都可能实现的，何医师相信台湾学界和产业一定有很多另类的想法可以去执行。
载体的设计和开发仍是台湾的瓶颈
“目前台湾开发基因和细胞疗法的技术瓶颈是载体（vector）的设计和开发。”何医师语重心长的说道。以 CAR-T 为例，台湾免疫学家和医师都有设计出 CD-19 CAR-T、CD20 CAR-T 的能力，但台湾的研究能力和实验室仍不足以开发出合适的 vector，而如果要向国外药厂购买一个 CAR-T 的 vector，要排队排 1 年半到 2 年。同样地，基因治疗也面临类似的问题。
借镜台湾科技产业，从生技代工到自主研发
台湾政府于 2018 年通过的《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法》修正条文（特管办法），让国内细胞治疗产业都往前走，只要安全且有效，少掉前面很多临床试验阶段，降低开发时程和成本。
同时，台湾拥有世界顶尖的医疗水准以及防疫措施，可望吸引外资投资和海外优秀人才回台发展，加深基因和细胞疗法研发的动能。
“台积电或其他半导体产业，为什么现在那么好，因为台湾一开始是做 CDMO（委托开发制造，Contract Development & Manufacturing Organization） 开始的。因此，我建议基因和细胞治疗领域可以复制以前 ICT 产业的成功的例子，先从替人代工开始，得到国际大厂的认可，取得他们的关键技术（Know How），然后发展出属于自己的产品。”何医师说道。例如从 vector CDMO 开始，积极向国外 vector 大厂询问 CDMO，再发展出自己的专属 vector，有了专属的 vector 之后，便可望吸引国外企业来投资，未来在基因和细胞疗法的开发速度都可望大幅加速成长。
赶上美国、欧洲？ 整合政府、学界、产业的资源和力量
未来，台湾基因和细胞疗法要赶上美国或其他欧洲大国，学界研究的整合、政府的支持、产业界资金投入和技术提升等 3 大环节缺一不可。
首先是学界研究的整合，“中研院在研发 CAR-NK、北医在研发武装型 T 细胞（armed T cell，又称 BsAb-armed T，主要用 2 个单株抗体加到 T 细胞），都是各实验室埋头苦作，无法形成一个联盟（Consortium） 集合大家的力量，尤其台湾市场相对小，要如何集中资源，这些都是我们必须去考量的”何医师说道。
再来，政府可以透过国家型计画和专案来鼓励学界和产业界进行研发，并且透过法规松绑来缩短临床试验和产品上市的时程，进而降低学界和产业界研发成本和时间，最后是上市后的监察制度，以维持产品的品质和安全性。
产业界也必须预备足够的资金和规划好未来产品通路，跟学界、政府有良好的互动和沟通。
台湾有许多基因和细胞疗法领域的人才和不错的研发环境，只要能整合政府、学界、产业的资源和力量，相信在未来这场基因和细胞疗法马拉松赛跑中，脱颖而出。
延伸阅读：台湾细胞治疗发展优势：顶尖医疗技术和特管办法采访/撰文：Parker Yang
审稿：Thomas F. Huang
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