法國製藥巨頭賽諾菲（Sanofi）於 1 月 23 日公布其 2024 年首項收購案，將以每股 30.0 美元的現金收購美國臨床生技公司 Inhibrx 的所有流通股，股權價值約為 17 億美元。交易案涉及的各項付款總額可能達到 22 億美元，交易預計於 2024 年第 2 季度完成。透過購入 Inhibrx，賽諾菲將獲得該公司的主要產品 INBRX-101。這款重組蛋白（Recombinant Protein）藥物正處於臨床 2 期，用於治療 α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency，AATD），預計將有助賽諾菲強化其罕見疾病產品線。
賽諾菲一週雙響，簽訂兩項大型新藥研發合作案（基因線上國際版）AATD 白種人較多見，主要危害肺部及肝臟
AATD 是一種目前無法根治的罕見遺傳疾病，主要影響病人的肺部和肝臟。此病在歐洲血統的白種人中較為多見（約每 1,500 至 3,500 人中就有 1 人患病），而亞洲血統的人則較不常見，台灣目前也未有官方統計數據。
顧名思義，AATD 就是病人血液中 α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 Antitrypsin，AAT）含量過低。AAT 本身是一種由肝臟製造的蛋白酶抑制素（Protease inhibitor），其生成由位於第 14 號染色體（14q32.13）的 SERPINA1 基因所控制，當這個基因發生突變，AAT 的結構就會出現異常並滯留在肝臟，無法有效進入血液內發揮其功能。首當其衝的往往是肺部，當肺泡內的中性粒細胞彈性蛋白酶（Neutrophil elastase）未有得到充分抑制，就會令肺泡遭到破壞，繼而引發呼吸短促（尤其是運動後）、氣喘、久咳有痰等呼吸道症狀，重症者也可能發生肺部感染、慢性支氣管炎和肺氣腫（後兩者統稱為「慢性阻塞性肺病」）。如果病人本身有吸菸習慣，上述症狀可能會更快出現。
肝臟是另一個易受 AATD 危害的器官，約有 15% 的成年患者會因結構異常的 AAT（Z-AAT）堆積在肝臟導致肝細胞損傷，繼而引發肝病（簡稱 AATD-LD），症狀包括皮膚搔癢、黃疸和腹水。個別重症患者更可能會出現肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭，最終需要接受肝臟移植來挽回性命。
賽諾菲藉併購取得 AATD 藥物，交易後 Inhibrx 架構將重組
酵素補充治療（Augmentation therapy）是目前其中一種 AATD 的主要療法，透過每週由靜脈注射自人體血漿提取的 AAT 以彌補其在血液中的缺乏。而此次交易的核心產品 INBRX-101 也是屬於這個類型。INBRX-101 是由 Inhibrx 開發的人類重組 AAT 蛋白，其優勢在於有望能以較低的給藥頻率達致同樣的療效，改善病人生活品質。該藥物已完成 1 期臨床試驗，在安全性和藥物動力學方面均有正面表現，現時已推進至臨床 2 期。賽諾菲執行副總裁兼研發部門主管 Houman Ashrafian 博士對 INBRX-101 前景表示樂觀，指出新藥可以強化該公司的罕見疾病產品組合，從而滿足未得到充分服務的 AATD 病人的需求。
根據收購協議條款，賽諾菲將以每股 30.0 美元的現金收購 Inhibrx 的所有流通股，股權價值約為 17 億美元，並為這家美國生技公司清償未償還的債務。協議亦涉及把 Inhibrx 旗下除 INBRX-101 以外的所有資產（包括其免疫腫瘤學產品線）分拆出來，成立一家新的上市公司。新公司將繼續沿用 Inhibrx 的名字，由 Inhibrx 現任執行長及經營團隊負責營運，而賽諾菲將為新公司提供 2 億美元資金，並持有其 8% 的股權。
此外，Inhibrx 股東將可按其持股量，對應每股獲得 0.25 股新公司的股票。日後如果產品可達成特定監管里程碑，他們可以額外獲得每股價值相當於 5 美元的「期待價值權（Contingent Value Right，CVR，意指 Inhibrx 股東可藉此得到額外的股票或現金）」。交易案已獲得賽諾菲和 Inhibrx 董事會一致批准，上述各項付款總額將上看 22 億美元，預計將於 2024 年第 2 季度完成。
罕病市場潛力龐大，製藥大廠各施各法
賽諾菲收購 Inhibrx 不僅標誌著其 2024 年的首項重大收購，也是這家法國製藥巨頭探索廣闊的 AATD 治療市場的重要一步。有分析指，全球目前有至少 44 款治療 AATD 的藥物正在開發中，參與其中的藥企不乏國際頂尖大廠，當中包括武田（Takeda）以及諾和諾德（Novo Nordisk）。
與賽諾菲主攻酵素補充治療的策略不同，這兩家公司的研發重心都放在治療 AATD 的 RNA 干擾（RNA interference，RNAi）療法。兩種治療的不同之處在於前者旨在填補 AAT 蛋白的缺失，適用於肺部受影響的病人，但對於發病成因在於異常 AAT 蛋白積聚的肝病患者則沒有功效。後者則旨在減少異常 AAT 蛋白產生和堆積，避免肝臟受其影響而發炎受損。科學界相信 RNAi 療法可以遏止肝病（AATD-LD）惡化，給予病人肝臟再生和修復的空間。有鑒於目前尚未有任何治療 AATD-LD 的藥物獲得核准，所以有不少藥廠希望在這個領域尋求突破，爭取市場領先地位。
以武田為例，該公司自 2020 年 10 月起與 Arrowhead Pharmaceuticals 合作開發針對 AATD-LD 的 RNAi 療法。他們共同開發的 siRNA 藥物名為 Fazirsiran，於 2021 年 7 月獲美國 FDA 授予突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation）。該藥物已完成臨床 2 期 SEQUOIA 試驗並取得正面結果，3 期試驗已於 2023 年 3 月開始。諾和諾德於 2021 年 11 月以 33 億美元收購美國生技公司 Dicerna Pharmaceuticals，將其 RNAi 技術平台收歸旗下。目前該公司擁有一款名為 Belcesiran 的皮下注射 RNAi 藥物，已獲得 FDA 認可其孤兒藥資格，目前正處於臨床 2 期。
延伸閱讀：RNAi 藥物改善罕病型肝病 AATD-LD，Takeda 試驗再傳捷報！參考資料：
1. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-01-23-06-30-00-2813696
2. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21175-alpha-1-antitrypsin-deficiency
3. https://medlineplus.gov/genetics/condition/alpha-1-antitrypsin-deficiency
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188
5. https://inhibrx.investorroom.com/2024-01-23-Inhibrx-Announces-Sale-of-INBRX-101-to-Sanofi-for-an-aggregate-value-of-up-to-2-2B
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1089326118300618?via%3Dihub
7. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/takeda-and-arrowhead-collaborate-to-co-develop-and-co-commercialize-aro-aat-foralpha-1-antitrypsin-associated-liver-disease/
8. https://www.globaldata.com/store/report/alpha-1-antitrypsin-deficiency-a1ad-drugs-in-development-analysis/
9. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-from-sequoia-phase-2-study-of-fazirsiran-in-patients-with-alpha-1-antitrypsin-deficiency-associated-liver-disease/
10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05677971
11. https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=87435
12. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04764448
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